Mentes Criminales muestra el trabajo diario de una brigada de criminalistas de élite, perteneciente al FBI, cuya especialidad es analizar en profundidad la mente de los asesinos en serie más retorcidos del país, anticipándose a su próximo movimiento.

Cuando no hay posibilidad de avance en un caso de asesinatos en serie, el FBI recurre a la Unidad de Análisis de conducta de Quantico (Virginia). Mientras los detectives ordinarios estudian las pruebas del crimen, este equipo especial analiza el comportamiento del criminal para determinar el móvil del sospechoso. Su búsqueda se realiza desde dentro hacia fuera, no a través del examen de las pruebas en el laboratorio, sino estudiando la conducta del delincuente tanto en la escena del crimen como en el lugar donde vive o trabaja, con el fin de saber cómo piensan y cómo van a actuar.

La unidad la lidera el agente especial Jason Gideon (Patinkin), el analista de conducta del FBI nº 1. El equipo se completa con el agente Spencer Reid (Gubler), un genio incomprendido cuyas habilidades sociales son tan escasas como es elevado su cociente intelectual. El agente especial Aaron Hotch (Gibson), un hombre amable y familiar capaz de ganarse la confianza de los demás y desvelar sus secretos, el agente Derek Morgan (Moore), experto en crímenes obsesivos, y Elle Greenway (Glaudini), una agente especial con experiencia en delitos sexuales, motivada por su propio caso de agresión del que fue víctima hace algunos años y quedó sin resolver.

Cada miembro del equipo aporta su propia área de conocimiento y experiencia en diferentes aspectos, lo cual ayuda a precisar e identificar tanto la motivación de los asesinos como sus impulsos emocionales para lograr su detención.